Après avoir lu Genèse 2.21 : "Alors l’Eternel Dieu fit tomber un profond sommeil sur l’homme, qui s’endormit...", Simpson se prit à penser que le chloroforme pourrait créer le même résultat. Il l’expérimenta d’abord sur lui-même, avant de tenter les premières opérations sous chloroforme, en 1847. L’un des premiers opérés, un jeune soldat apprécia tellement qu’en se réveillant il voulut plonger son nez dans l’éponge imbibée de chloroforme : "C’est trop bon !" s’écria-t-il.
Certains s’opposèrent à son emploi, en disant que c’était un péché de contrecarrer la nature. "Donnez-moi une Bible, dit Simpson, et considérez comment Dieu opéra Adam !" Il écrivit des articles, participa à des conférences, essayant de convaincre ses détracteurs que l’avenir en chirurgie passait par une recherche dans ce sens-là. Quand trois patients moururent des conséquences d’une opération, il réussit à prouver que l’anesthésie n’était en rien responsable de ces accidents.
Finalement la reine Victoria décida d’accoucher de son huitième enfant avec l’aide du chloroforme et déclara ensuite qu’elle était "très satisfaite de ses effets."
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